潔凈車(chē)間處于制藥廠生產(chǎn)的核心地位, 其潔凈效果直接影響著藥品的質(zhì)量。潔凈車(chē)間的環(huán)境受到微塵, 藥品質(zhì)量就難以保證, 這樣的藥品會(huì)延誤或者加劇患者的病情, 帶來(lái)巨大的身體危害和不良的社會(huì)效應(yīng)。所以, 潔凈車(chē)間的微塵控制對(duì)于制藥廠來(lái)說(shuō)是必須重視和嚴(yán)格實(shí)施的。本文探討在潔凈車(chē)間進(jìn)行微塵控制的相關(guān)舉措, 以供參考。為了有效地控制潔凈車(chē)間的環(huán)境,則必須更大限度的控制產(chǎn)生微粒和微生物的微塵源。控制微塵的措施可以從各個(gè)方面著手, 比如以微塵的種類(lèi), 生產(chǎn)的過(guò)程控制等等。從生產(chǎn)的相關(guān)物和人來(lái)看, 生產(chǎn)所處的環(huán)境、生產(chǎn)人員和生產(chǎn)設(shè)施、物料都因攜帶、沾染、附著或產(chǎn)生微粒和微生物而成為微塵源, 本文將從這幾方面加以分析。
控制潔凈車(chē)間的全過(guò)程實(shí)質(zhì)上就是圍繞控制產(chǎn)塵和有效排塵兩環(huán)節(jié)對(duì)微塵實(shí)施的的全面控制。潔凈車(chē)間的環(huán)境包括潔凈車(chē)間的結(jié)構(gòu)、墻壁材料、水系統(tǒng)、空調(diào)潔凈系統(tǒng)等。經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的空調(diào)潔凈系統(tǒng), 在正常工作的情況下能滿(mǎn)足潔凈度的要求。空調(diào)潔凈系統(tǒng)所形成的微塵分為兩種:一種是系統(tǒng)運(yùn)行客觀上造成的微塵, 另一種則是控制因子未達(dá)標(biāo)。
1.1 系統(tǒng)運(yùn)行客觀引起的微塵 這是指空調(diào)潔凈系統(tǒng)運(yùn)行后, 由于某些地方積累的塵粒和水分(或者濕度高)就可能會(huì)滋生微生物。微生物的代謝物粒徑很小, 容易通過(guò)過(guò)濾器進(jìn)入潔凈車(chē)間內(nèi), 使?jié)崈舳妊杆傧陆怠Ｖ扑帍S平時(shí)單一的空氣過(guò)濾并不能完全控制微生物, 應(yīng)該對(duì)空氣進(jìn)行定期消毒。空氣消毒通用的方法有紫外線直接照射、臭氧消毒、噴撒消毒劑、靜電吸附等技術(shù)。在使用消毒劑時(shí)要考慮耐藥性, 并采取至少兩種方式的組合消毒法。特別應(yīng)注意的是消毒劑的消毒效果不能持續(xù)并容易造成二次微塵, 而其它的消毒方都存在一定的弊端, 因此為了避免滯塵問(wèn)題, 不應(yīng)使用軟管和軟接頭,更需要定期清洗空調(diào)系統(tǒng)的部件, 避免微粒、水分和局部高濕度的產(chǎn)生。
1.2 控制因子 GMP中對(duì)潔凈車(chē)間的溫度、濕度、氣壓、光照和噪音都有明確的要求。空調(diào)系統(tǒng)影響著這些指標(biāo), 從對(duì)正壓、換氣次數(shù)、懸浮粒子的控制來(lái)滿(mǎn)足潔凈度。
1.2.1 潔凈車(chē)間與鄰室正壓不足 在距門(mén)兩米內(nèi)的同一點(diǎn)的采樣區(qū)域測(cè)試, 若開(kāi)門(mén)情況下測(cè)試超標(biāo), 閉門(mén)20 min后測(cè)試合格, 則可判定為潔凈車(chē)間與鄰室正壓不足。若正壓值不達(dá)標(biāo),外界大氣則會(huì)倒灌, 帶來(lái)大量的的塵埃、細(xì)菌, 嚴(yán)重破壞潔凈度。此時(shí)可以通過(guò)增加正壓的方法來(lái)解決, 將正壓提高到在開(kāi)門(mén)瞬間有足夠的外流氣流來(lái)阻止微塵物入侵。首先, 可以考慮增加新風(fēng)量, 但可能需要增加新風(fēng)機(jī)組, 這是一筆不小的一次性投入。另外, 一個(gè)比較經(jīng)濟(jì)適用的方法是調(diào)節(jié)各級(jí)過(guò)濾器的阻力, 在保證過(guò)濾效果的同時(shí), 將過(guò)濾器阻力盡量降低。另外, 要及時(shí)更換初、中效過(guò)濾器, 及時(shí)清洗維護(hù)冷凝器和冷熱水盤(pán)管。
1.2.2 潔凈車(chē)間換氣次數(shù)不合理 潔凈車(chē)間不論是亂流時(shí)的稀釋作用, 還是單相流時(shí)的置換作用, 都需靠潔凈空氣的量來(lái)控制和實(shí)現(xiàn)潔凈車(chē)間的各種參數(shù), 因此潔凈車(chē)間的換氣次數(shù)不能過(guò)低。如果潔凈車(chē)間的換氣次數(shù)太大, 則會(huì)增加運(yùn)行成本, 也并不一定能相應(yīng)的提高潔凈車(chē)間的級(jí)別。潔凈車(chē)間的換氣次數(shù)取決于室內(nèi)熱平衡計(jì)算, 常規(guī)要求1萬(wàn)級(jí)的換氣次數(shù)為每小時(shí)25次以上, 10萬(wàn)級(jí)為每小時(shí)15次以上。潔凈車(chē)間的送風(fēng)量應(yīng)取下列三種的更大值:為保證空氣潔凈度等級(jí)的送風(fēng)量;根據(jù)熱、濕負(fù)荷計(jì)算確定的送風(fēng)量;向潔凈車(chē)間內(nèi)供給的新鮮空氣量。其中新鮮空氣量應(yīng)取下列兩項(xiàng)的更大值:補(bǔ)償內(nèi)排風(fēng)量和保持室內(nèi)正壓值所需新鮮空氣量之和;保持供給潔凈車(chē)間內(nèi)每人每小時(shí)的新鮮空氣量不小于40立方米。
人體新陳代謝會(huì)產(chǎn)生微塵物, 人體會(huì)攜帶微塵物, 人在潔凈車(chē)間內(nèi)活動(dòng)更會(huì)大量產(chǎn)生和發(fā)散微塵物。潔凈車(chē)間的微塵來(lái)源, 經(jīng)測(cè)試結(jié)果分析, 作業(yè)人員約占80%, 人員進(jìn)出潔凈車(chē)間塵埃顯著增加, 有人運(yùn)動(dòng)時(shí), 潔凈度顯著劣化, 證實(shí)人是潔凈車(chē)間微塵的主要原因。人作為藥品生產(chǎn)中更大的微塵源和最主要的傳播媒介, 生產(chǎn)人員總是直接或間接地與藥品接觸, 對(duì)藥品質(zhì)量發(fā)生影響。這種影響來(lái)自?xún)煞矫? 一個(gè)是人員本來(lái)的身體狀況。二是個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣。因此, 對(duì)人的衛(wèi)生管理和監(jiān)督應(yīng)從以下幾方面著手。
2.1 建立健康檔案的必要性 制藥廠在招收員工之時(shí), 已經(jīng)對(duì)員工的健康狀況有了大概的了解。制藥廠還需設(shè)定體檢規(guī)則,定期對(duì)員工進(jìn)行體檢。在潔凈車(chē)間工作的人員會(huì)直接接觸藥品, 至少每年要進(jìn)行一次體檢, 不合格者應(yīng)該立刻調(diào)離崗位。制藥廠建立個(gè)人健康檔案, 以便于檢查、了解、追蹤個(gè)人健康的好壞情況。
2.2 養(yǎng)成良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣 從事藥品生產(chǎn)過(guò)程的人員要做到勤洗手、勤洗澡, 保持手部和身體其他部位的清潔, 改掉不良的衛(wèi)生習(xí)慣。進(jìn)入潔凈車(chē)間前必須更衣(潔凈車(chē)間必須用防靜電材料的防護(hù)服), 并通過(guò)潔凈設(shè)施對(duì)人進(jìn)行清潔處理。在藥品生產(chǎn)時(shí)還必須對(duì)身體尤其是口、鼻、頭發(fā)進(jìn)行覆蓋, 防護(hù)服保護(hù)操作人員不受到生產(chǎn)環(huán)境不良因素的危害, 而且會(huì)防止人對(duì)藥品產(chǎn)生微塵。
2.3 控制潔凈車(chē)間的人數(shù) 盡管在進(jìn)入潔凈車(chē)間前必須更衣, 但人在潔凈車(chē)間的行走和操作還是有一定的產(chǎn)塵量, 這些塵埃需要潔凈車(chē)間的下送氣流帶走。當(dāng)產(chǎn)塵量超過(guò)了室內(nèi)氣流的潔凈能力, 潔凈度就會(huì)急速下降。當(dāng)這些超量的人(或物)退出潔凈車(chē)間, 再通過(guò)空調(diào)潔凈系統(tǒng)的自?xún)裟芰? 潔凈度又會(huì)恢復(fù)到正常。GMP規(guī)定潔凈車(chē)間內(nèi)空氣的微生物粒和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測(cè), 監(jiān)測(cè)的結(jié)果記錄存檔。在生產(chǎn)過(guò)程中, 這些數(shù)據(jù)在短時(shí)間內(nèi)相差很遠(yuǎn), 則表明潔凈車(chē)間內(nèi)人(或物)已經(jīng)超過(guò)潔凈車(chē)間的更大承受量。
2.4 潔凈車(chē)間工作規(guī)程 GMP的實(shí)踐表明大量的微塵問(wèn)題都是由于員工衛(wèi)生培訓(xùn)不夠和員工不遵守有關(guān)衛(wèi)生規(guī)程引起的。制藥廠圍繞控制微塵對(duì)員工開(kāi)展相關(guān)的衛(wèi)生培訓(xùn), 還應(yīng)著重強(qiáng)調(diào)在潔凈車(chē)間工作的要求。在潔凈車(chē)間工作的人員動(dòng)作應(yīng)該盡量緩慢, 避免大幅度的運(yùn)動(dòng), 禁止大聲喧嘩。禁止將食品等其他不相關(guān)物品帶進(jìn)潔凈車(chē)間。工作人員盡量不帶病工作, 打噴嚏和咳嗽會(huì)使周?chē)諝庵?.2 ～ 50 μm的塵粒驟然增加, 破壞潔凈級(jí)別。除了上述提及的基本內(nèi)容外, 制藥廠可根據(jù)實(shí)際情況制定適合的規(guī)程。
在潔凈車(chē)間的生產(chǎn)設(shè)施也會(huì)產(chǎn)生微塵, 設(shè)計(jì)、安裝都要考慮設(shè)施工作對(duì)環(huán)境的影響以及日后定期的清洗工作。下面主要說(shuō)明潔凈車(chē)間內(nèi)生產(chǎn)物料微塵控制的注意事項(xiàng)。
3.1 物料潔凈措施 物料在進(jìn)入潔凈車(chē)間前必須有效地消除外表面沾染的微粒和微生物。為此, 物料潔凈用室應(yīng)包括清理室、氣閘室或傳遞窗。物料在外包裝清理室拆除外包裝, 裝入潔凈容器內(nèi)備用。此外, 還應(yīng)經(jīng)氣閘室或傳遞窗方可進(jìn)入潔凈車(chē)間, 送入滅菌室的物料則應(yīng)滅菌。傳遞窗室用來(lái)在室內(nèi)外或不同潔凈級(jí)別的潔凈車(chē)間之間傳遞物品時(shí), 為防止破壞潔凈度暫時(shí)起隔斷氣流貫穿的裝置。傳遞物料的傳遞帶不得從潔凈級(jí)別低的輸送到潔凈級(jí)別高的區(qū)域, 一般只能在傳遞窗兩邊分段傳送。
3.2 物料通道 物料的潔凈路徑和人的潔凈路徑是分開(kāi)獨(dú)立設(shè)置的, 物料的入口和流動(dòng)方向也必須與人流分開(kāi), 盡量做到不交叉往返, 避免物流通過(guò)正在操作的區(qū)域。大型的綜合生產(chǎn)廠房, 可以考慮設(shè)置多個(gè)物料入口, 但彼此之間不得相互影響。生產(chǎn)操作區(qū)不得作為物料傳遞的通道, 生產(chǎn)場(chǎng)所的空間應(yīng)盡量減少開(kāi)門(mén), 以保證操作室的氣密性和潔凈度。
對(duì)于潔凈車(chē)間的微塵, 重在微塵前的防止舉措, 本文提及的微塵控制措施是保持潔凈車(chē)間潔凈程度的一些基本措施。驗(yàn)證后的空調(diào)潔凈系統(tǒng)以及物料通道能夠滿(mǎn)足GMP的要求, 對(duì)于微塵的控制最重要的還是取決于人。一方面是因?yàn)槿吮旧砭褪侵匾奈m源的產(chǎn)生體, 另外一方面人本身也是監(jiān)測(cè)和規(guī)則的執(zhí)行者, 所以在制定潔凈車(chē)間操作規(guī)程的同時(shí), 也要加強(qiáng)對(duì)員工的培訓(xùn)和平時(shí)的監(jiān)督。在實(shí)踐中, 某制藥廠按照上述三個(gè)方面進(jìn)行潔凈車(chē)間的微塵管理, 并制定潔凈車(chē)間操作SOP, 對(duì)溫度、濕度和潔凈度定時(shí)檢測(cè), 數(shù)據(jù)顯示可以持續(xù)的保持潔凈環(huán)境。
微塵控制是貫穿于整個(gè)的藥品生產(chǎn)活動(dòng), 潔凈車(chē)間的微塵控制也是要具體落實(shí)在方方面面的。從設(shè)計(jì)到施工、安裝、運(yùn)行和清潔, 是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程。在以往對(duì)于制藥廠潔凈車(chē)間的管理往往是更注重于硬件的投入, 忽略了人在本身所起到的作用。實(shí)際上, 潔凈車(chē)間在設(shè)計(jì)和建造時(shí)的質(zhì)量就決定了日后生產(chǎn)時(shí)的更高質(zhì)量上限。在潔凈車(chē)間驗(yàn)證合格后, 具體的微塵控制措施顯得更有意義。在日常的生產(chǎn)活動(dòng)中, 嚴(yán)格按照潔凈車(chē)間工作要求的要點(diǎn), 培養(yǎng)良好的衛(wèi)生習(xí)慣, 并仔細(xì)觀察潔凈車(chē)間記錄的指標(biāo)變化, 這樣可以更好的保證潔凈度, 減少潔凈車(chē)間出現(xiàn)異常情況的次數(shù)。潔凈車(chē)間在投入使用的初期(一般為三個(gè)月), 對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)仔細(xì)觀察、密集記錄, 可以從中得到適合本廠微塵控制監(jiān)督的重點(diǎn)和變化周期, 作為制藥廠生產(chǎn)中的操作指導(dǎo)。